Н.Я. Головенко | Физико-химическая фармакология (2004) [PDF, DJVU]

Введение..................................................3
Глава 1. Термодинамика....................................11
1.1. Термохимия..........................................17
1.2. Критерии термодинамического равновесия..............22
Глава 2. Растворы электролитов...........................27
2.1. Равновесия в водных растворах (в гомогенных системах).32
2.1.1. Строение воды и ее свойства.......................34
2.1.2. Диссоциация слабых электролитов...................40
2.1.3. Растворимость лекарств............................44
Глава 3. Принципы комплементарности связывания лекарств биологическими
макромолекулами...........................51
3.1. Силы, действующие между молекулами..................59
3.2. Количественная оценка прочности связывания..........68
3.3. Стереоспецифичность связывания лигандов с белками...74
3.4. Взаимодействие низкомолекулярных соединений с липидным бислоем
мембран..........................................82
Глава 4. Кинетика........................................86
4.1. Порядок реакции.....................................91
4.2. Кинетика реакций, катализируемых ферментами.........98
4.2.1. Ингибирование, активация и индукция ферментов.......105
4.3. Молекулярные интерпретации фармакологических закономерностей
в рамках принципов физической химии......112
Глава 5. Высвобождение субстанции из лекарственной формы .... 120
5.1. Распадаемость......................................125
5.2. Растворение........................................128
5.3. Взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ... 130
Глава 6. Всасывание.....................................138
6.1. Мембранные структуры клетки, определяющие кинетику
трансцеллюлярного транспорта........................142
6.2. Структура межклеточного контакта, определяющего парацеллюлярный
транспорт веществ.........................146
6.3. Механизмы биотранспорта лекарственных средств........158
6.3.1. Пассивный транспорт................................162
6.3.1.1. Простая диффузия.................................164
6.3.1.2. Облегченная диффузия.............................168
6.3.2. Активный транспорт.................................170
6.3.3. Структурно-функциональные свойства транспортных белков ... 175
6.3.3.1. Транспортные системы органических катионов (ОСТ).178
6.3.3.2. Транспортные системы органических анионов (ОАТ)..180
6.3.3.3. Нуклеозид-переносящая система (NT)...............181
6.3.3.4. Системы, выводящие из клеток лекарственные вещества.... 182
6.3.3.5. Сывороточный альбумин............................188
6.3.4. Транспорт воды.....................................193
6.3.5. Цитоз..............................................196
6.4. Особенности всасывания лекарств, зависимые от пути их
введения...............................................199
6.4.1. Полость рта и желудочно-кишечный тракт.............200
6.4.2. Кожа...............................................206
6.4.3. Легкие.............................................208
6.5. Интеграция ферментных и транспортных систем.....210
6.6. Количественная оценка всасывания лекарств............214
6.6.1. Биодоступность.....................................219
6.6.2. Биоэквивалентность.................................222
Глава 7. Распределение....................................225
7.1. Отсеки, определяющие специфику распределения лекарства в
организме.....................................228
7.2. Роль тканевых барьеров в распределении лекарств в
организме...............................................233
7.2.1. Барьерные механизмы центральной нервной системы....236
7.2.2. Гемато-офтальмический барьер.......................250
7.2.3. Плацентарный барьер................................252
7.2.4. Субклеточное распределение лекарств................256
7.2.5. Объем распределения................................258
Глава 8. Метаболизм.......................................262
8.1. Окисление............................................267
8.1.1. Железопорфириновые ферменты........................268
8.1.1.1. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы...........269
8.1.1.1.1. Классификация изоформ цитохрома Р450..........273
8.1.1.1.2. Характеристика изоформ цитохрома Р450, катализирующих метаболизм
лекарств.................283
8.1.1.2. Пероксидазы.....................................292
8.1.1.3. Каталаза........................................295
8.1.1.4. Ферментные свойства миоглобина и гемоглобина....297
8.1.1.5. Ферменты, катализирующие соокисление лекарственных
средств....................................305
8.1.1.6. Гемоксигеназа...................................314
8.1.2. Флавинзависимая монооксигеназа....................318
8.1.2.1. Тканевая и видовая специфичность FMO............319
8.1.2.2. Реакции и механизмы катализа....................320
8.1.3. Молибденсодержащие ферменты.......................329
8.1.3.1. Ксантиноксидаза-ксантиндегидрогеназа............330
8.1.3.1.1. Субстратная специфичность и механизм действия..332
8.1.3.2. Альдегидоксидаза................................336
8.1.4. Дегидрогеназы.....................................342
8.2. Восстановление......................................349
8.2.1. Восстановление нитросоединений....................350
8.2.2. Восстановление азосоединений......................356
8.2.3. Восстановление N-окисей...........................358
8.2.4. Восстановление нитрозосоединений..................360
8.2.5. Восстановление кетонов............................360
8.2.6. Восстановление ароматических эпоксидов............363
8.2.7. Восстановительное дегалогенирование...............364
8.2.8. Восстановление пиримидинов........................366
8.3. Гидролиз............................................367
8.3.1. Эстеразы..........................................368
8.3.2. Эпоксидгидролаза..................................376
8.3.3. Амидазы...........................................379
8.3.4. P-Глюкуронидаза и сульфатаза......................381
8.3.5. Некоторые реакции гидролитического расщепления лекарств,
катализируемые ферментами неустановленной природы...384
8.4. Конъюгация..........................................387
8.4.1. Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза и другие
ферменты, обеспечивающие синтез углеводных конъюгатов .. 388
8.4.1.1. Генетическая организация и тканевая специфичность UGT.... 393
8.4.1.2. Сопряженность реакций глюкуронирования лекарств
с другими процессами биотрансформации..............399
8.4.2. Сульфотрансфераза и фосфортрансфераза..............405
8.4.3. Метилтрансферазы..................................409
8.4.4. Ацетилтрансферазы.................................411
8.4.5. Ферменты, катализирующие реакции конъюгации лекарств с
аминокислотами и пептидами.............................417
8.4.6. Альтернативность путей реакций конъюгации лекарств в
клетке.................................................423
Глава 9. Элиминация лекарств.............................429
9.1. Почечная экскреция лекарств.........................431
9.1.1. Транспортные системы мембран канальцевых клеток...437
9.2. Желчная экскреция лекарств..........................445
9.3. Другие пути выведения лекарственных веществ.........456
9.3. Количественная оценка элиминации лекарственных средств ... 458
Глава 10. Фармако-токсикологические аспекты ADME.........462
10.1. Фармакогенетика....................................463
10.1.1. Генетическое разнообразие CYP450, катализирующих окисление
лекарств.......................................467
10.1.2. Генетическое разнообразие CYP450, катализирующих гидроксилирование
эндогенных веществ.....................484
10.2. Биологическая активация лекарств...................495
10.2.1. Продолжительность существования активных метаболитов ... 497
10.2.2. Модификация молекулы CYP450 ксенобиотиками.......502
10.2.3. Механизмы индукции CYP450........................508
10.3. Фармакокинетика....................................511
10.3.1. Основные модели фармакокинетики..................515
10.3.1.1. Фармакокинетические параметры..................517
10.3.1.2. Частевые линейные фармакокинетические модели...522
10.3.1.3. Нелинейные модели..............................528
Глава 11. Биологический ответ............................530
11.1. Рецепторы..........................................533
11.2. Взаимодействие лекарства с рецептором..............538
11.3.1. Некоторые теории лекарство-рецепторного взаимодействия........540
11.3.2. Оккупационные модели рецепторно-лигандного комплекса... 546
11.3.3. Аллостерические модели рецепторно-лигандного взаимодействия....549
11.4. Оптимизация действия лекарств на основании их терапевтических
индексов и показателей комплекса «лекарство—рецептор»...................558
11.5. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой (PD—РК).....566
Глава 12. Использование принципов и подходов физико-химической фармакологии
в разработке новых лекарственных средств............................576
12.1. Конструирование и скрининг биологически активных веществ... 581
12.1.1. Прогнозирование био-физико-химических свойств веществ .. 586
12.1.2. Описание химической структуры веществ и биологической активности...590
12.1.3. Отнесение химических веществ к потенциально лекарственным..........594
12.1.4. Прогнозирование дескрипторов межмолекулярных взаимодействий......603
12.1.5. Виртуальный скрининг фармакологического профиля действия лекарств.....606
12.1.5.1. Виртуальный скрининг биологически активных веществ при
известной структуре рецептора......................608
12.1.5.2. Косвенные методы оценки комплементарности лигандов рецептору...610
12.1.6. Искусственные нейронные сети...................615
12.2. Высокопродуктивные скрининговые технологии.......620
12.2.1. ADME/PK — скрининговые технологии..............621
12.2.2. Фармакогеномика и биоинформатика...............627
12.2.2.1. Дифференциальная экспрессия генов............631
12.3. Высокопродуктивные технологии химии биологически активных веществ.....643
12.3.1. Компьютерный синтез............................645
12.3.2. Комбинаторная химия............................649
12.3.3. Автоматизация синтетических процессов..........660
Заключение.............................................664
Приложение 1...........................................669
Приложение 2...........................................670
Литература.............................................673